L’histoire du réseau commence par l’ouverture en 1847-1848 du tronçon d’implantation facile d’Avignon à Marseille, seconde ville française et important port, par la Compagnie d’Avignon à Marseille, incluant le viaduc sur la Durance et le long tunnel de la Nerthe. Dès son origine sont créés les ateliers d’Arles pour la réparation des matériels. La ligne se poursuit en 1854 plus au nord dans la plate vallée du Rhône avec la section de l’artère impériale de Valence à Avignon par la Compagnie de Lyon à Avignon, avant sa reprise par la grande Compagnie du PLM créée dès 1852 où la continuité de la ligne Alais – Beaucaire est réalisée avec la jonction avec Tarascon franchissant le Rhône. Elle va poursuivre ensuite la construction de l’artère en direction de l’est vers la Côte d’Azur avec desserte de Toulon, puis en contournant le massif des Maures par le nord et en longeant le rivage méditerranéen via Cannes, Nice, Menton jusqu’à la frontière italienne. Ce trajet sera semé d’embûches constituées par le relief accidenté des bords de mer notamment d’Aubagne à Bandol, de Saint-Raphaël à Cannes et de Nice à la frontière, multipliant les ouvrages d’art. Le rail arrivera successivement en 1859 à Toulon, en 1862 aux Arcs, en 1863 à Cagnes-sur-Mer, en 1864 à Nice, en 1868 à Monaco en 1869 à Menton et enfin en 1872 à Vintimille. Trois embranchements seront poussés des Arcs vers Draguignan en 1864, de Cannes à Grasse en 1871 et de La Pauline à Hyères en 1875.
Dans l’agglomération phocéenne, un raccordement est créé de la gare principale voyageurs de Saint- Charles vers les quais de La Joliette dès 1860, suivi d’une ligne périphérique à double voie à l’est joignant La Blancarde à Prado en 1872 avec des ateliers du matériel, puis atteint le Vieux-Port en tunnel en 1878. La desserte des bassins du port en extension vers le nord est assurée par une ligne à double voie branchée à L’Estaque jusqu’au secteur d’Arenc en 1891. Parallèlement un maillage du réseau est entrepris en Provence d’une part avec les antennes en 1856 de Rognac à Aix-en-Provence où un terminus en impasse est créé en pleine ville, puis en 1864 de Sorgues à Carpentras. Une seconde traversée du Rhône est effectuée à Arles en 1868 pour la ligne gardoise vers Lunel. Un nouvel accès à Miramas depuis Avignon via Cavaillon et Salon est ouvert de 1868 à 1873. Une amorce de la ligne des Alpes vers le futur noeud veynois va relier Aix-en-Provence à Pertuis, puis Sisteron et Gap entre 1870 et 1875 avec des antennes depuis Cavaillon, en remontant la Durance et de Saint-Auban à Digne en 1876.
L’accès depuis Marseille à Aix-en-Provence n’est effectif qu’en 1877 avec une nouvelle gare de passage remplaçant la gare primitive conservée pour les marchandises.
Le Mistral était un train rapide devenu Trans-Europ-Express de la SNCF assurant la liaison Paris-Nice de 1950 jusqu’en 1982, quelques mois après la mise en service du TGV Sud-Est en 1981. Dans la numérotation des trains de la SNCF, il portait le numéro 1 dans le sens Paris – Nice et le numéro 2 dans le sens Nice – Paris.
C’est en mai 1950 que fut créé le Mistral. À cette époque, le parcours de Marseille à Nice et inversement était assuré par un autorail Bugatti, et ce jusqu’en octobre 1952, année où le Mistral relia Paris à Nice sans changement.
L’électrification de ligne de Paris à Marseille s’effectua progressivement pour atteindre Lyon en 1952, puis Marseille en 1962, ligne où la traction du Mistral était assurée par des 241 P. L’électrification de la voie ferrée de Marseille à Nice fut effective en 1969. Sur cette dernière ligne, la traction du Mistral était confiée aux 141 R fuel les plus perfectionnées de la série, ornées sur l’avant de la plaque MISTRAL. Elle fut ensuite reprise par des locomotives Diesel BB 67000, ce dès l’intégration du train au moderne réseau TEE en 1965, et en attendant l’électrification totale de la ligne de la Côte d’Azur.
Le dernier TEE Mistral quitta la gare de Paris-Lyon tracté par la CC 6572 le 26 septembre 1981, quelques jours après de la mise en service du premier tronçon de la LGV Sud-Est, le 22 septembre 1981, mais le train, devenu un « rapide » banal, continua de circuler jusqu’en 1982, avec l’ajout de quelques voitures Corail de 2ème classe.